顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的应用机遇！

"细胞生还被纳入MRD测定的潜力是指明的，期盼这些令人满意将继续更较低新一代MRD测定的安全特质。"

乳腺癌的MRD测定是一种灵敏且特异的用以检测乳腺癌病人血液当中源特质遗传物质（如ctDNA）相对数量的方式。在这种静止状态下，病人并未肉眼可见的肿瘤，但确实长期存在标准病理影像方式不能测定到但事与愿违则会导致乳腺癌开刀的相对来说肿瘤。

MRD，常专指相对来说残余肿瘤（Minimal Residual Disease）。用于“Minimal” （相对来说）这个含义，是因为它在文献和病理研究专家当中更是常用。不过，“Minimal”这个含义或许较强“误导特质”，因为低准确度的原发特质在临床表现和病患决策方面也或许较强重要意义。“Measurable”（可校准）一含义可更是直观地描述残余在病人体内的肿瘤的长期存在。NCCN最一新同时用于了“Minimal Residual Disease”（相对来说残余肿瘤）和“Measurable Residual Disease”（可校准残余肿瘤）两个术语。

此均，可行特质讲授术研究指出在分子合构准确度上测定多种乳腺癌并不一定的ctDNA同样较强病理依赖特质，文献和病理研究专家有时也则会用于“Molecular Residual Disease”（分子合构残余肿瘤）一含义。

近几年来，海内均在实质当中基于ctDNA的MRD分析报告（ctDNA-MRD）的病理统计数据和证词越发多，带入了实质瘤MRD测定的热潮。实质瘤ctDNA-MRD测定的电子技术流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知悉统计分析）

对原发民间组织完成DNA以解剖病人的特异DNA个体差异图谱，然后设计亚硫酸盐订制panel或用于固定panel完成既有的ctDNA测定统计分析。

2）Tumor-uninformed assays（无计可施统计分析）

也可以专指Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无须要原发民间组织，数依赖于一组预先选定亚硫酸盐/探针设计的与乳腺癌并不一定关的的固定panel完成ctDNA测定统计分析，常在测定ctDNA细胞生还的同时，都是以ctDNA细胞生还或片段组讲授等多组讲授方式。弥补了民间组织合果推测极低或检测核苷酸极低或TAT耽误等缺陷。

Tumor-informed assays的电子技术策略更是符合大众所的理解，在保证较低依赖特质的之前提下，可通过检测多核苷酸的sample-level（合果推测准确度）大大更较低其直观度，电子技术门槛相对来说不是特别较低。Tumor-uninformed assays的电子技术策略更是类似早筛，通过更较低site-level（核苷酸准确度）测定直观度并都是以ctDNA细胞生还或片段组讲授并为基础自然语言妥善处理启发式大大更较低其直观度和依赖特质，电子技术门槛相对来说较差。

2021年4月初29日，《Clinical Cancer Research》该网站刊登了“数用于血清ctDNA测定合乳腺癌病人相对来说残余肿瘤（MRD）”的文章，首次公开了Guardant Reveal的讲授术研究统计数据：MRD测定直观度达到91%，依赖特质达100%，这些断定赞同了数血清ctDNA-MRD测定（Tumor-uninformed assays）的潜在病理系统设计。

2021年8月初13日，《Clinical Cancer Research》该网站刊登了“顺应潮流：数血清ctDNA-MRD测定的系统设计之前景”的文章，在这里讲授术历史学者们辩论分析报告了数血清ctDNA测定MRD的能力，以及将细胞生还建构到ctDNA测定的潜在好处。2

Parikh及其熟人1 和Taieb及其熟人3 辩论了数血清ctDNA-MRD测定在合乳腺癌（CRC）病人当中的潜在病理系统设计。

▲ ctDNA细胞生还和细胞生还在两项讲授术研究当中的系统设计比较（Parikh和Taieb）

合乳腺癌（CRC）的病患仍然面临着一个挑战，即为数众多的CRC病人因最初营养不良开刀而过早生还。尽管病理改用了标准的基本功能病患，但较低风险IIIC期CRC病人的5年生存率也数有53%，究其原因是并未断定影像讲授上仍未测定到的相对来说残余肿瘤（MRD）。4

现在，仍迫切必需要直观确定哪些病人术后长期存在MRD，以协助导师缩减或增加基本功能病患，并增加治好的或许特质，同时并能地缩减故意病患的关的毒特质。

在依然的几年里，我们对ctDNA在CRC病患和临床表现当中的系统设计有了广泛的了解。现在，基于ctDNA的MRD分析报告正广泛系统设计以乳腺癌的病患当中。

ctDNA是由DNA的动画短片段组合成（大约130-150bp），由肿瘤通过细胞生还、肿胀或肠道释放到肺部当中。 ctDNA的核素很短导致其成为敏感的同步负荷标志物，它的长期存在或许说明了了影像讲授上看见的微移出。

在治好特质病患合束后，ctDNA当中不止现的肝细胞细胞生还对随后的影像讲授开刀较强较差的HIV统计数据分析价值，特别是当这些细胞生还与动手术的民间组织当中的细胞生还相匹配时。测定这种ctDNA判别的MRD可以在I-III期CRC当中提之前影像讲授数月初统计数据分析开刀，从而为一组事与愿违则会开刀的CRC病人透过一个分析报告一新疗法的后台。然而，这些ctDNA基本概念细胞生还判别的MRD测定方式的直观度仍然是有限的，迫切必需要优化其测定安全特质。

ctDNA的细胞生还测定比起ctDNA的基本概念细胞生还测定。ctDNA的细胞生还所致在CRC当中十分常见，并被视为大多数癌变的最初阶段。这种细胞生还，具体判别为DNA当中甲基化的C5位置去除甲基双键，调节附近基因的表达，除此以均经典之作的抑癌基因失活。与基本概念细胞生还比起，CRC当中长期存在更是多的细胞生还所致区域，为更较低MRD测定的直观度透过了机则会。SEPT9，就是第一个依靠血液测定单基因细胞生还所致完成筛查和最初测定CRC的方式。尽管ctDNA细胞生还有这些优点，但这些不尽相同的功能特质也必需要谨慎，以始终保持测定统计分析的依赖特质，并尽量缩减；也HIV的或许特质。

在这种背景下，Parikh和Taieb的除此以均最一新讲授术研究合果为我们对ctDNA安全特质的理解透过了有用的补充，即无须要原发民间组织，数通过血液ctDNA细胞生还或合组ctDNA细胞生还均可完成直观的MRD分析报告。与其他必需要对原发民间组织完成DNA以导师更进一步ctDNA统计分析的测定不尽相同，除此以均讲授术研究探究了Tumor-uninformed assays的有效特质，它有几个优势，除此以均较慢的TAT，减少初始成本，对民间组织极低或不作用的病人完成检测。

Parikh等人透过了一种ctDNA细胞生还为基础ctDNA基本概念细胞生还的固定panel完成MRD的统计分析分析报告（NGS方式），与其他娱乐业上可用的MRD测定方式比起，这种方式不必需要动手术的民间组织以及订制化。在事与愿违病患后用于时，这种数血清ctDNA-MRD测定对开刀较强病理意义的依赖特质（100%）和直观度（55.6%），通过建构表型DNA特征和主干检测统计分析，其直观度可大大更较低至91%。1 该方式被用以早就完成的基础特质讲授术研究，除此以均导师IIA期合肠癌病患决策的NRG合作伙伴组讲授术研究（NCT04068103）。虽然还必需要额均的统计数据集来验证这些断定，但这些合果；也定了基于ctDNA的MRD测定在无计可施的情形可拒绝接受的测定安全特质特征。

Taieb等人的讲授术研究依靠了一对先之前被；也定是CRC动手术后临床表现关的的细胞生还基因标有物WIF1和NPY（ddPCR方式），并将它们系统设计以PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验，将III期CRC病人随机分为3个月初 vs 6个月初的基本功能化疗。在对举行III期试验的III期CRC病人完成的首次ctDNA-MRD分析报告当中，有13.8%的病人术后为ctDNA-MRDHIV，并被确认为单独的临床表现标志物。3 同时，讲授术历史学者也指不止，与其他改用NGS方式的ctDNA-MRD讲授术研究比起，本讲授术研究当中ctDNA的HIV率更是较低。直观度和PPV同样低于NGS测定合果，ctDNA-MRDHIV和阴特质的5年DFS分别为65%和73%，尽管基本功能病患的和不平庸的之前统计分析合果推测妥善处理或许对这些合果产生冲击。该方式值得注意的是其相对最简单，十分低的成本和潜在的重塑特质，不必需要娱乐业测定当中所见的专利权测定方式。早就完成的基础特质讲授术研究将进一步分析报告数血清ctDNA测定是否能够直观分析报告MRD，以便对CRC病人完成风险分层，并导师基本功能病患决策。

无论改用何种方式，数用血清ctDNA-MRD测定来导师CRC病人的病患决定，必需要可靠且直观的测定方式。必需大大更较低数血清ctDNA-MRD测定的直观度来确定哪些病人可以从病患降级当中预见，以可避免不恰当地为了让较低危病人拒绝接受更是较低强度的病患。Parikh及其熟人的讲授术研究分析指出，建构DNA和表型DNA以及主干血清检测，可特别是在更较低数血清ctDNA-MRD的直观度。比起之下，ctDNA-MRD测定的较低依赖特质对于ctDNA作为一个完整的生物标志物来确定病患升级是至关重要的。由于依赖特质极低，；也HIV的ctDNA-MRD或许使病人拒绝接受故意的强化病患。Parikh及其熟人的讲授术研究合果；也定，除基本概念细胞生还均，还可以通过为基础表型DNA细胞生还特征的统计分析来始终保持依赖特质。Taieb等人的统计分析方式的优势在于更较低了病理特征的直观度和临床表现，但是，正如讲授术历史学者拒绝接受的那样，另行的两个基因细胞生还标有或许不能透过与为基础基本概念细胞生还方式的安全特质特征。重要的是，这项指导工作也强调了标准化统计分析之前条件的益处，因为各种萃取方式可以在很大程度上冲击ctDNA的得率和完整特质。在仍下一代的讲授术研究当中，这些统计分析之前的考虑将更为越发重要。

细胞生还被纳入MRD测定的潜力是指明的，期盼这些令人满意将继续更较低新一代MRD测定的安全特质。总之，数血清ctDNA-MRD的测定透过了一个独特的机则会，用于一种无创方式来探索病患方案，并有或许根绝较低危病人的微冠心病肿瘤。这些讲授术研究合果无疑为仍下一代ctDNA-MRD导师的基础特质病理试验铺平了道路。

MRD，仍然是一个较慢发展的领域，我们下半年近两年或许不止现一新的证词，要么推测不止MRD测定的病理依赖特质的局限特质，要么推测不止MRD测定的其他优势和一新用途。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.